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Terapia farmacologica

Introduzione

La terapia farmacologica è la più diffusa ed utilizzata nel dolore cronico.
L’efficacia della terapia farmacologica del dolore cronico è molto elevata purché si rispettino alcuni principi:
- il dosaggio del/dei farmaco/i deve essere il minimo efficace per poter mantenere la terapia per periodi prolungati con i minor effetti collaterali possibili,
- dovrebbe sempre essere previsto un trattamento di base ed un trattamento per gli eventuali picchi di dolore durante il giorno (dolore incidente),
- la via e la metodica di somministrazione deve essere sempre valutata sulle esigenze del singolo paziente per assicurare la regolarità dell’assunzione (compliance).
Le vie di somministrazione dei farmaci sono molteplici influenzano in modo sostanziale l'efficacia del farmaco.
La somministrazione di un analgesico può avvenire:
  • per os (per via orale)
  • per via rettale (supposta)
  • per via transdermica (cerotto medicato)
  • per via transmucosale (nasale o orale sottolinguale)
  • per via parenterale:
  1. per via sottocutanea
  2. per via endovenosa a dosi singole
  3. per via infusionale continua
  • per via perinervosa (infiltrazione attorno ad un nervo periferico
  • per via peridurale (nello spazio fra la dura madre ed il legamento giallo)
  • per via spinale o subaracnoidea (direttamente nel liquor)
 La via di somministrazione influenza molto la dose e gli eventuali effetti collaterali.
Quando è possibile la via preferibile è quella orale semplice e ben accetta, tuttavia sono molto utilizzate la via transdermica e quella sublinguale per la semplicità ed efficacia.
Non tutti i farmaci hanno una scelta di somministrazione così ampia.
Quando il Medico algologo sceglie un farmaco ed una via di somministrazione dovrebbe motivare la scelta. Se non lo fa è buona norma chiedere spiegazioni.

Classificazione dei Farmaci Analgesici ed Adiuvanti

  • ● Analgesici 🗄
    • ○ Analgesici antiinfiammatori 🗄
      Gli antinfiammatori si suddividono in due categorie: non steroidei (FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei, il più noto dei quali è l'aspirina) e steroidei (i cortisonici).
      Dei Cortisonici tratteremo in modo più approfondito nel capitolo degli
      Adiuvanti.
      L'uso degli antinfiammatori è stato limitato sin dall'origine dai problemi gastrici che il loro uso comportava, per esempio un rischio di ulcera gastrica aumentato di dieci volte ca. Infatti i Fans tradizionali bloccano la produzione di prostaglandine, responsabili del dolore (quindi hanno effetto analgesico) e dell'infiammazione, inibendo la cicloossigenasi, l'enzima che controlla la produzione di prostaglandine. In tal modo bloccano anche le funzioni positive delle prostaglandine, per esempio il controllo della produzione del muco gastrico che protegge lo stomaco.
      Un altro effetto collaterale importante è il blocco dell'azione delle piastrine nell'ambito della coagulazione; per tale motivo possono facilitare il sanguinamento.
      Dalla scoperta di P. Needleman che esistono due cicloossigenasi (1, o Cox1, e 2, o Cox2) e che solo la seconda è responsabile dei processi infiammatori (mentre la prima è quella che controlla gli aspetti positivi delle prostaglandine, come la secrezione del muco gastrico) è nata una seconda famiglia di Fans (celecoxib, rofecoxib), meno gastrolesivi. I nuovi prodotti (identificati con nomi commerciali come Celebrex, Artilog, Solexa ecc.) Dopo qualche anno di impiego, si è rilevato che i minori effetti collaterali sono controbilanciati da una minore efficacia. Negli USA (2002) è stata scoperta anche una terza variante dell'enzima Cox (Cox3) coinvolta nella genesi del dolore e della febbre. La scoperta spiega soprattutto perché il paracetamolo non ha funzione antinfiammatoria, ma è ancora prematuro pensare che possa dare origine a una terza generazione di farmaci. Trascurando l'azione antipiretica (posseduta da aspirina, nimesulide, piroxicam, ketoprofene), gli antinfiammatori vengono normalmente assunti per alleviare il dolore (cefalee, dolori mestruali, mal di denti, mal di schiena ecc.) o per contrastare infiammazioni (muscoli, tendini, malattie reumatiche ecc.). È da rilevare che alcuni farmaci come il paracetamolo che hanno azione antipiretica non hanno nessuna azione antinfiammatoria. Le controindicazioni riguardano le patologie gastriche, l'insufficienza renale o epatica, la gravidanza, l'allattamento e le allergie individuali. L'abuso - Se gli antinfiammatori sono da considerare in occasione di patologie acute, il loro impiego in patologie croniche deve essere attentamente valutato. È veramente ottimistico pensare di risolvere un mal di schiena con pesanti assunzioni di antinfiammatori. Poiché hanno anche un effetto antidolorifico, possono mascherare il dolore illudendo di un'improbabile guarigione. Molti sono farmaci di automedicazione, è buona norma usare gli antinfiammatori solo per qualche giorno, poi sospenderli e verificare il reale effetto (cioè il miglioramento). Se una patologia richiede una somministrazione di antinfiammatori per 20 o più giorni (ammesso che il paziente la tolleri), ha una gravità tale che non è possibile un'automedicazione, essendo nettamente preferibile il ricorso a un medico algologo che, fra l'altro, può prendere in considerazione altre forme di cura.
      Oltre il 60% dei soggetti risponde alla terapia con antinfiammator in dolori di bassa e media intensità, ma la risposta è individuale nei confronti dei singoli farmaci. Nella scelta dell'antinfiammatorio si deve considerare il principio attivo e il suo dosaggio. Poiché il problema maggiore è la gastrolesività, occorre tener conto non solo dei vantaggi, ma anche delle controindicazioni.
    • ○ Analgesici oppiacei 🗄
      Gli analgesici oppioidi o analgesici maggiori sono farmaci in grado di inibire le percezione del dolore con meccanismo centrale (anche se ultimamente è stata messa in evidenza una possibile azione a livello recettoriale)
      La percezione del dolore coinvolge tre principali tipi di recettori, μ (mu), K (kappa) e δ (delta). Fisiologicamente sono le endorfine le sostanze prodotte del nostro organismo che hanno affinità per questi recettori, la cui attivazione probabilmente inibisce il rilascio di altri neurotrasmettitori coinvolti nella percezione del dolore. In particolare si è scoperto che tutti e 3 i tipi di recettori sono coinvolti nella analgesia, ma, prevalentemente i recettori μ, sono anche presenti in altri distretti corporei soprattutto nel tratto digerente, mentre i δ controllano la componente emotiva del dolore (infatti il dolore aumenta se accompagnato da stimoli sensoriali come la paura). A livello molecolare, l'attivazione di questi recettori porta, tramite meccanismo a cascata mediato dalle proteine G, ad una riduzione dell'influsso di calcio nelle presinapsi e ad una inibizione dei neuroni postsinaptici per apertura dei canali del potassio La prima sostanza scoperta ed utilizzata coma analgesico, e tuttora fra le più utilizzate, è la morfina, alcaloide naturale derivante del lattice (oppio) del papaver somniferum, da cui si ricavano anche altre sostanze, come la codeina (antitussigeno). La morfina è attiva come agonista su tutti e tre i tipi di recettori. Dalla morfina, per semisintesi, si sono ricavati altri derivati, come il Fentanile o l'Idromorfone, che sono agonisti pieno sui 3 recettori, oppure agonisti parziali (Pentazocina è agonista pieno sui recettori K e parziale sui μ, Buprenorfina è agonista parziale μ e antagonista K, oppure ancora antagonisti sui 3 tipi recettoriali (Naloxone e Nalotrexone).
      Gli oppiacei sono stati suddivisi in oppiacei minori: codeina, tramadolo (sintetico) e altri non utilizzati in Italia e analgesici oppiodi Maggiori: Morfina ed alcuni derivati semisintetici o sintetici quali l'ossicodone, l'idromorfone, il fentanyl, il Metadone, la Buprenorfina e altri attualmente non più in uso almeno in Italia.
      La principale differenza fra oppiodi minori e maggiori è una caratteristica indicata come "effetto tetto" che comporta un limite nell'aumento della dose efficace. Questo tetto tipico degli oppiodi minori si manifesta con un mancato aumento della attività analgesica al di sopra di un certo dosaggio con aumento invece degli effetti collaterali. Per tale motivo, dopo un amplissimo utilizzo (soprattutto codeina) ora si tende alimitarne molto l'impiego a favore degli oppiacei maggiori a basso dosaggio.
      Caratteristiche e impieghi
      Sono impiegati per il loro effetto analgesico. Le caratteristiche distintive fra i diversi oppiodi disponibili per la terapia del dolore sono legati alle seguenti caratteristiche:
      • vie di somministrazione disponibili
      • la biodisponibilità (la percentuale di farmaco disponibile dopo somministrazione)
      • durata di azione (emivita plasmatica)
      • tempo di instaurazione dell'effetto analgesico (onset time)
      • potenza analgesica a parità di dosaggio
      • vie di metabolizzazione ed eliminazione
      • effetti collaterali ad equipotenza analgesica.
      La maneggevolezza clinica di un farmaco oppiaceo dipende essenzialmente dalla molteplicità delle vie di somministrazioni disponibili, che possono rendere meno impegnativa la terapia e più adattabile alle necessità del Paziente.
      La via orale è ancora la più utilizzata soprattutto da quando sono state introdotte le formulazioni a lento assorbimento che, in genere, con due somministrazioni goirnaliere, garantiscono una buona costanza dei livelli plasmatici del farmaco con una costanza d'azione per 24 ore. La somministrazione orale ha comunque anche svantaggi dovuti soprattutto agli eggetti gasto enterici degli oppiacei (stipsi e nausea) e al passaggio dal fegato prima di entrare in circolo che ne diminuisce attraverso il metabolismo la dose utile assorbita (biodisponibilità).
      Negli ultimi dieci anni sono sempre più utilizzate nuove vie di somministrazione alternative a quella orale.
      La via transdermica (cerotto) garantisce stabilità degli effetti, lunga durata (in genere il cerotto si cambia ogni tre giorni), ma ha il difetto di un lento instaurarsi della efficacia analgesica che può richiedere anche più di 24 ore.
      La via transmucosale (mucosa nasale, orale) ha invece il vantaggio di un pressochè immediato inizio dell'effetto antalgico, ma in genere una azione limitata nel tempo.
      L'abilità dell'algologo è proprio quella di individuare non solo il farmaco più adatto ma anche la via di somministrazione più vantagiosa in funzione delle caratteristiche del dolore.
      Oltre alla via di somministrazione è ovviamente importante l'effetto intrinseco del famaco che è legato alla potenza analgesica ed alla sua durata di azione (emibita plasmatica) ed alle vie di eliminazione.
      Un famaco ottimale per la sua azione talvolta non può essere utilizzato per il rischio di accumulo se ad esempio la via principale di eliminazione è qella epatica ed il paziente soffre di insufficienza epatica.
      Si può quindi facilmente comprendere che la scelta del famaco è soggetta ainnumerevoli elementi taluni in netto contrasto fra loro e merita una attenta valutazione da parte dell'algologo.
      Di seguito viene riportata una tabella di equipotenza dei principali analgesici oppioidi

      (da Oxford Textbook of Palliative Medicine, modificato)
      Tabella di equianalgesia dei farmaci oppioidi in milligrammi


       
      IntramuscolareOrale
      Codeina
      130
      200
      Propossifene
       
      130
      Morfina
      20
      60
      Metadone
      10
      20
      Ossicodone
      15
      30
      Buprenorfina
      0,3
      0,4 (sublinguale)
      
      Come si può osservare ossicodone è circa 2 volte più attivo della morfina, mentre la codeina (oppiode minore) ha meno di tre volte la potenza della morfina.
      Effetti collaterali Effetti collaterali della morfina e degli analgesici stupefacenti sono: - sensazione di euforia e benessere che può condurre all'abuso - depressione del centro del respiro - depressione del centro della tosse - stimolo del vomito per azione sulla zona chemocettrice a scatto - stipsi, crampi addominali - sonnolenza - prurito - stimolo della diuresi, ma con aumento della difficoltà per contrazione del muscolo sfintere - miosi (contrazione pupilla) - vasodilatazione ed ipotensioneDiminuzione fino alla scomparsa dell'effetto farmacologico di farmaci somministrati ripetutamente a brevi intervalli di tempo. È una sorta di abitudine . - stimolo del rilascio di ormone antidiuretico, prolattina, somatostatina, inibizione del rilascio di gonadotropine - dà dipendenza fisica e psichica in chi l'assume per gli effetti euforizzanti (abuso).
      La interruzione immediata della terapia può condurre alla sindrome da astinenza.
      La sindrome da astinenza provoca iniziali irrequietezza motoria, midriasi, sudorazione, rinorrea, sbadigli; successivamente tremori, tachicardia, ipertermia, forti crampi, nausea, vomito, diarrea. In chi soffre di dolore cronico sia la dipendenza che l'asinenza sono meno fequenti e gravi di quanto non succeda nell'usovoluttuario degli oppiacei
      Anche nell'impiego terapeutico defli oppiodi si manifesta il fenomeno della tachifilassi ovvero diminuzione fino alla scomparsa dell'effetto farmacologico del farmaco somministrato ripetutamente a brevi intervalli di tempo. È una sorta di abitudine al farmaco
      .
      L'algologo porrà rimedio a questo fenomeno con la cosiddetta rotazione degli analgesici oppioidi.
      Quando si comincia ad avvertire la necessità di aumentare in modo importante i dosaggi per mantenere un buon sollievo l'algologo provverà a introdurre un nuovo oppiode  riducendo così la tachifilassi.
      Nella pratica clinica gli effetti collaerali descritti possono comparire nei soggetti che non hanno mai assunto oppiacei (soggetti naive) ma in genere scompaiono spontaneamente nel giro di pochi giorni.
      L'unico effetto collaterale persistente è la stipsi che costituisce un reale problema. Per tentare di risolvere questo fastidioso effetto, che si realizza per azione diretta degli oppiacei sui recettori presenti nell'intestino, sono state realizzate delle formulazioni di oppiacei per os associati ad antagonisti recettoriali (naloxone) a breve durata di azione che quindi esplicano la loro azione solo durante il passaggio intestinale riducendo la stipsi.
    • ○ Altri analgesici 🗄

      Il paracetamolo è un analgesico ad azione centrale senza effetti antinfiammatori e con azione antipiretica. Alle dosi che possono alleviare il dolore, il paracetamolo non presenta effetti gastrolesivi, né aumenta la tendenza al sanguinamento e non interferisce con la funzione renale e con la pressione sanguigna. Per questa migliore tollerabilità viene indicato come farmaco di prima scelta in molte condizioni dolorose. Se usato a dosaggi elevati, può danneggiare il fegato. Le persone con affezioni epatiche o una storia di abuso di alcol dovrebbero limitarne l'uso. Il paracetamolo è spesso usato anche associato ad analgesici oppiacei in modo da ridurre le dosi di questi ultimi, contribuendo a diminuirne gli effetti secondari.

  • ● Adiuvanti 🗄
    I farmaci adiuvanti sono utilizzati per una delle seguenti azioni:
    1. attività analgesica propria in talune forme di dolore
    2. attività di potenziamento della attività analgesica
    3. riduzione degli effetti collaterali degli analgesici o della malattia.
     
    Il primo gruppo di adiuvanti sono utilizzati nel dolore neuropatico di qualsiasi origine (lesioni nervose periferiche o centrali, neuropatie sistemiche come quella diabetica o alcolica, invasioni di tessuto nervoso da cancro ecc).
    Appartengono a questa categoria gli
    anticonvulsivanti e gli antidepressivi.
    La carbamazepina è stato ed è ancora il farmaco di elezione nella terapia della nevralgia del trigemino con grande successo clinico.
    Il Gabapentin e Pregabalin sono utilizzati in tutte le forme di dolore neuropatico che inducono dolore cronico: fuoco di S. Antonio, sciatalgia, cruralgia e altre neuropatie da compressione delle radici nervose e dei nervi, neuropatia diabetica, alcoolica, sindrome dell'arto fantasma, del piede e della lingua urente e distruzione nervosa di origine cancerosa.
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    Le benzodiazepine sono farmaci ad azione ansiolitica che possiedono anche una azione ipnotica (ipnoinducente) ed una azione miorilassante.
    l'ansia e la depressione sono presenti in più della metà dei malati di dolore cronico e l'insonnia o il sonno poco riposato rappresenta un assillo per una percentuale ancora maggiore.
    Il ripristino di un sonno ristoratore è uno dei primi obiettivi della terapia del dolore quindi le benzodiazepine posssono essere asssociate agli analgesici per questo scopo.
    Utilissimo è anche l'effetto miorilassante. La contrattura muscolare può essere causa di dolore o una sua conseguenza ed anche in questo caso le benzodiazepine possomo essere molto efficaci.
    Le benzodiazepine somministrate cronicamente danno dipendenza e quindi il loro uso va attentamente valutato. Inoltre, a dosaggi elevati, possono dare sonnolenza, instabilità motoria e alterazioni della vista.
    I
    Cortisonici sono adiuvanti multo utilizzati in molte forme di dolore.
    Avendo una potente azione antiinfiammatoria e antiedemigena hanno anche aziene analgesica primaria esecondaria in molti dolori che si manifestano prevalentemente con l'infiammazione dei tessuti e con l'edema ( si pensi alla compressione su strutture del S.N. centale e periferico, i pricessi espansivi nell'ambito di strutture non espandibili (cervello, fegato ecc). In molte occasioni sono in grado di migliorare la qualità della vita ridando appetito e riducendo alcuni sintomi collaterali.
    Purtroppo i cortisonici (sono ormoni) hanno una quantità di effetti collaterali di cui si ricordano solo i principali: effetto lesivo della mucosa gastrica, attività inibente l'immunocompetenza, effetto iperglicemizzante, effetto di ritenzione di liquidi e effetti psichici.
    Nella terapia del dolore cronico benigno vanno quindi usati solo quando sono indispensabili e insostitiibili e per il tempo strettamente necessario.
  • ● Altri farmaci 🗄

    I Cannabinoidi.
    Analogamente agli oppiacei anche i cannabinoidi possiedono specifici recettori diffusi in gran parte del SNC. Esiste un agonista endogeno per questi recettori. Il ∆9-tetraidrocannabinolo (THC) è considerato il cannabinoide farmacologicamente più attivo della pianta di Cannabis e dei suoi derivati.
    Il potere antidolorifico dei cannabinoidi è blando se paragonato a quello degli oppiacei (morfina e simili): 20 mg di THC equivalgono a 120 mg di un oppiaceo "minore" quale la codeina.
    Il meccanismo con cui i cannabinoidi producono analgesia è farmacologicamente simile, ma tuttavia indipendente rispetto a quello degli oppiacei.
    Cannabinoidi e oppioidi hanno pertanto una azione sinergica: la somministrazione contemporanea provoca un effetto analgesico superiore a quello indotto dalla somministrazione delle singole sostanze. In virtù di ciò il THC risulta in grado di ridurre la dose minima efficace della morfina (-55%), del metadone (-75%).
    I canabinoidi si sono dimostrati efficaci nel ridurre il dolore neuropatico e da spasticità.
    Attualmente l'introduzione di questa categoria di farmaci nella pratica clinica corrente è oggetto di dibattito e studio.

Classificazione degli analgesici in base al luogo di azione

  • ● Analgesici ad azione periferica 🗄

    Gli analgesici periferici
    sono tipicamente i
    FANS, un gruppo numeroso ed eterogeneo di farmaci accomunati dal meccanismo d'azione. Essi agiscono principalmente inibendo la ciclossigenasi (COX), enzima chiave nella sintesi delle prostaglandine, importanti mediatori del dolore nelle aree in cui si verifica una reazione infiammatoria. L'arresto della produzione di prostaglandine spiega l'efficacia contro il dolore e le proprietà antinfiammatorie e antipiretiche dei FANS.
    Il capostipite degli analgesici periferici è l'acido acetilsalicilico (ASA). Altri FANS sono: acido flufenamico, acido mefenamico, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenilbutazone, fenoprofene, flurbiprofene, ibuprofene, indometacina, ketoprofene, ketorolac, nabumetone, naprossene, nimesulide, piroxicam, sulindac, tolmetina, ai quali più recentemente si sono aggiunti gli inibitori selettivi della COX-2, celecoxib, rofecoxib ed etoricoxib. Quando si è scoperto che la ciclossigenasi è presente in due forme (COX-1, o costitutiva, e COX-2, o inducibile) si è pensato che inibendo selettivamente la forma indotta nell'infiammazione si potessero azzerare gli effetti negativi dei FANS di prima generazione. Solo più tardi si è evidenziato che gli effetti sul rene dei farmaci COX-2 selettivi sono uguali a quelli dei FANS tradizionali e gli effetti gastrici sono minori, ma non azzerati, poiché la COX-2, in realtà, è presente anche costitutivamente sia nello stomaco sia nel rene. Inoltre, gli inibitori selettivi della COX-2 sono gravati da effetti negativi sul sistema cardiovascolare perché, non possedendo l'effetto antiaggregante legato alla COX-1, espongono a rischio di eventi tromboembolici.

  • ● Analgesici centrali non oppiacei 🗄

    Analgesici centrali non oppiacei
    Paracetamolo
    . Il paracetamolo agisce a livello del sistema nervoso centrale, dove l'inibizione della ciclossigenasi (COX) rende ragione dell'effetto antipiretico del farmaco e, solo in parte, dell'effetto analgesico. Quest'ultimo è infatti legato principalmente all'azione che il paracetamolo esplica su altri sistemi implicati nella modulazione del dolore, come per esempio quello cannabinoide e quello della serotonina. Non agendo a livello periferico, il paracetamolo non ha attività antinfiammatoria. Può essere utilizzato in associazione con i FANS e con analgesici oppioidi nel caso di dolori intensi (come quello post-operatorio o quello oncologico).

  • ● Analgesici centrali oppiacei 🗄

    Analgesici centrali oppiacei
    Oppiacei.
    Sono gli analgesici centrali più conosciuti, dei quali la morfina rimane il punto di riferimento. Questa esercita tutti gli effetti tipici degli oppiacei, quindi spiccata analgesia e azione antitosse; può indurre nausea, vomito, rallentamento del transito intestinale, depressione respiratoria, e può interferire con il sistema endocrino e il sistema immunitario. Oltre alla morfina, i principali farmaci di questo gruppo sono: la codeina, bene assorbita per via orale, ma dieci volte meno potente della morfina; l'ossicodone, anch'esso ben assorbito per via orale, che dimostra una potenza simile alla morfina; la buprenorfina, ben assorbita per via orale e più potente della morfina, ma il cui utilizzo è limitato dalla tendenza a causare allucinazioni; il metadone, che trova impiego nel dolore cronico e nel dolore postoperatorio; il destropropossifene, meno potente del metadone, generalmente utilizzato in associazione ai FANS. Infine il tramadolo, che oltre all'attività oppioide agisce anche sulla serotonina e sulla noradrenalina, come gli antidepressivi triciclici. Trovano impiego nel dolore acuto da moderato a grave, nel dolore oncologico e, talora, anche nel dolore persistente da patologie muscoloscheletriche, neuropatiche e vascolari.